Danny Trejo négocie son retour dans le rôle-titre du film de 2010, volontiers gore et parodique. Le personnage avait fait sa première apparition à travers une fausse bande-annonce du projet Grindhouse, hommage aux films de série B de Robert Rodriguez et Quentin Tarantino, sorti en 2007.
Le mercenaire mexicain, ancien agent fédéral amateur d'armes blanches, devra cette fois combattre un baron de la drogue associé à un milliardaire, qui cherchent à mettre au point une arme spatiale capable de déclencher un nouveau conflit mondial. En cas de succès, Robert Rodriguez pourra achever sa trilogie, avec un dernier opus, un temps intitulé Machete Kills Again... In Space !.
