Les chirurgiens du Seattle Grace sont encore sous le choc après l'annonce du départ de Webber qui quitte ses fonctions. Mais très vite, ils tentent d'obtenir ses faveurs dans l'espoir de devenir le prochain chef de l'hôpital. La mère de Meredith redevient lucide mais ne se souvient pas des cinq années passées. Son état se dégrade brusquement et elle est transportée au Seattle Grace. Callie et George sont de retour à Seattle après quelques jours de vacances. Ils ont une grande nouvelle à annoncer à leurs amis...
Meredith et Derek cherchent un moyen pour passer la nuit ensemble. L'opération d'Heather se révèle plus chère que prévue et n'aura sûrement pas lieu, mais tout sera peut-être différent si un donateur anonyme intervient. Alex et Addison se rapprochent de plus en plus et, Mark ne passe pas une bonne semaine. Callie s'intérroge sur le baiser qu'elle a échangé avec George, alors que le jeune homme doit faire face à une situation difficile : décider avec sa famille si son père doit vivre ou mourir. De leur côté, Burke et Cristina continuent à ne pas se parler...
Meredith découvre que Derek a des troubles du sommeil et cela pourrait bien être à cause d'elle. Son père vient à l'hôpital pour veiller sur sa petite-fille alors, que la mère est à la maison avec la grippe, or l'état du nourrisson empire. Après la réussite de l'opération de son coeur, le père de George commence le traitement pour son cancer. Heather, 17 ans, vient à l'hôpital pour se faire retirer des calculs reinaux et mais cette visite pourrait bien changer sa vie pour toujours...
Depuis que Christina a parlé au docteur Webber, l'ambiance est tendue entre elle et Burke ! La demi-soeur de Meredith enceinte est admise à l'hôpital. Son accouchement semble présenter des complications... Derek et Mark doivent faire équipe pour une opération délicate impliquant vingt-deux chirurgiens : la séparation de deux frères siamois s'annonce en effet très risquée...
